于云霆肝CA靶向药索拉非尼耐药原理简述-如果HCC

于云霆以索拉非尼为例，它的耐药机制主要有以下几点：
HCC的表皮生长因子受体（EGFR）的高表达，EGFR高表达的肝癌细胞株对索拉非尼的敏感性较差，低表达者敏感性强。超过半数的HCC患者的EGFR处于高表达状态，因此可能引起索拉非尼的原发性耐药；
HCC细胞EGFR下有信号通路的变化。目前研究认为与索拉非尼耐药相关的通路主要有三条：
RAS/RAF/MEK/ERK通路
PI3K/AKT通路
JAK/STAT通路
这三条通路均可促进肿瘤细胞增殖、抑制凋亡。正常情况下，RAS/RAF/MEK/ERK通路活性较强，而索拉非尼正是通过抑制这条通路的相关靶点，阻碍信号传导，从而起到抑制肿瘤细胞增殖的作用。但是，一旦这条通路被堵住，则HCC会自动加强另外两条通路的信号传导，从而重新促进它自身的增值能力。换句话说，RAS/RAF/MEK/ERK通路的活性下调以及PI3K/AKT与JAK/STAT3这两条信号通路的异常激活，都会降低索拉非尼的敏感性；
在索拉非尼的刺激下，HCC可使得平时一些低表达的蛋白表达数量增加，例如：沉默信息调节因子。而这类蛋白数量增加后，可以对抗索拉非尼对HCC的抑制作用，促进细胞增殖与抑制细胞凋亡；
由于索拉非尼会使得肝癌组织处于一种缺氧状态，而缺氧状态下，肿瘤细胞与周围其他细胞的“上皮-间充质转变”（EMT）会加强，从而增强了肿瘤的迁移性与侵袭性；
索拉非尼虽然可以抑制大部分血管生成信号通路，但是三条肿瘤新生血管形成的3条主要信号通路为：VEGFR、FGFR、PDGFR受体酪氨酸激酶等相关通路，而HCC对于索拉非尼耐药可能与FGF信号通路上调有关；
备注：
QD -每日一次；
BiD -每日两次；
TiD -每日三次；
QiD -每日四次；
Q3W -每周三周一次；
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