于云霆肝硬化的中西医结合诊治进展-消化界
于云霆
肝硬化
是由不同病因导致肝脏坏死性炎症、纤维化进展的结果，严重危害人类健康，及时、准确的诊断及有效治疗可阻止或延缓疾病进展，改善预后。目前肝硬化的西医及中医诊断均建立了不同的系列方案，其治疗策略为在病因治疗基础上的抗肝纤维化及对症支持治疗，对于肝硬化胃食管静脉曲张出血、腹水、肝性脑病，中西医结合治疗亦具有一定的优势。
肝硬化的中西医结合诊断
肝硬化诊断的主要目标为明确病因、评估肝脏炎症及肝纤维化活动程度、门静脉高压严重程度、相关并发症发生及其进展风险和肝脏储备功能。世界卫生组织（WHO）及全球各地区肝病研究协会均提出了肝纤维化无创诊断及肝穿刺活组织学检查的推荐意见。无创性诊断技术包括瞬时弹性成像（Fibroscan/Fibrotouch）、无创诊断计算模型（APRI、FIB-4、FibroTest模型、Forns模型等）及实时剪切波弹性成像、声辐射力脉冲成像、磁共振弹性成像等，可联合常规超声、CT、磁共振成像及内镜、肝静脉压力梯度（hepatic venous pressure gradient，HVPG）检查，评估肝硬化的程度及临床分期、判断治疗效果及预后。
尽管无创诊断技术在临床广泛应用，肝活组织病理学检查仍为明确肝硬化存在与否、致病因素及严重程度的可靠方法，评分标准包括Knodell、Ishak、Metavir、Laennec、Scheuer等。2017年尤红教授等提出了P-I-R新型肝纤维化分类法，分为进展为主型、逆转为主型和不确定型，可动态评估肝纤维化的变化及预后。二次谐波和双光子显微镜技术肝纤维化量化评估系统（qFibrosis）目前主要应用于临床研究。肝脏形态学改变及门静脉高压所致脾功能亢进、腹水及肝细胞癌的诊断主要依据影像学、外周血常规、肝脏生物化学及肿瘤标志物等检测，食管胃静脉曲张程度及出血风险的判断主要依据内镜检查及HVPG的检测，肝性脑病诊断及分期依据临床表现及血氨的检测。
目前，临床多采用肝硬化五期分类法：
1期，无食管胃静脉曲张；
2期，出现食管胃静脉曲张；
3期，出现腹水，或伴发食管胃静脉曲张；
4期，食管胃曲张静脉破裂出血，可伴发腹水或肝性脑病；
5期，并发严重感染。
1、2期为代偿期，3～5期为失代偿期。中国中西医结合学会消化系统疾病专业委员会制定《肝硬化中西医结合诊疗共识》将肝硬化分为6个证型：肝气郁结证、水湿内阻证、湿热蕴结证、肝肾阴虚证、脾肾阳虚证及瘀血阻络证。
肝硬化的中西医结合治疗
（一）病因治疗
病因治疗为减缓肝硬化进展基本策略。国内外临床实践指南均明确推荐恩替卡韦、替诺福韦酯为乙型肝炎肝硬化一线抗病毒药物，2017年欧洲肝病研究学会（EASL）推荐磷丙替诺福韦作为优选药物之一。随着直接抗病毒药物（direct-acting antiviral agents，DAAs）的快速研发与应用，丙型肝炎肝硬化药物治疗安全性显著改善，2018年EASL更新的丙型肝炎临床实践指南推荐下列DAAs方案用于代偿期肝硬化：格卡瑞韦/哌仑他韦用于1～6型HCV感染，索磷布韦/维帕他韦用于非3型HCV感染，索磷布韦/雷迪帕韦、格拉瑞韦/艾尔巴韦、奥比帕利/达塞布韦均推荐用于HCV 1b感染肝硬化。停用可疑损肝害药物、戒酒及营养支持是减缓药物性、酒精性肝硬化进展的必要措施。非酒精性脂肪性肝病应减轻体质量、改善脂质代谢。自身免疫性肝炎应用糖皮质激素，原发性胆汁性胆管炎以熊去氧胆酸为首选，治疗应答不佳或碱性磷酸酶超过1.67×正常值上限（ULN）、胆红素< 2×ULN患者可考虑单用奥贝胆酸或联合熊去氧胆酸治疗。原发性硬化性胆管炎可选用熊去氧胆酸，必要时可联用免疫抑制剂。肝豆状核变性应用青霉胺、二巯基丙磺酸等驱铜治疗。肝脏血管病如Budd-Chairi综合征、肝小静脉阻塞综合征等尚无特效疗法，以植入支架、降低门静脉压力等治疗为主。
（二）抗纤维化治疗
抗肝纤维化西医治疗药物选择基于治疗靶点，目前尚缺乏特效药物，研究报道己酮可可碱、吡格列酮等可减轻脂肪性肝纤维化，但临床未广泛应用。中医学强调整体论，天人合一，辨证施治。肝纤维化病机为正气亏虚、湿热内蕴、肝郁脾虚、瘀血阻络，病理因素主要为血瘀兼湿热、气滞，主要治法包括活血化瘀法、扶正补虚法及清热利湿法。我们经临床及实验研究证实，益气活血方可通过抑制肝脏细胞自噬、抑制肝星状细胞活化及促进其凋亡，减少细胞外基质形成及促进胶原降解等，发挥抗肝纤维化作用。目前临床常用中成药包括扶正化瘀胶囊、复方鳖甲软肝片、安络化纤丸、强肝胶囊、大黄蛰虫丸等，以及经验方复方861合剂、益肝冲剂等，结合患者病情及组方特点辨证论治。
（三）肝硬化并发症的治疗
代偿期肝硬化应积极采取病因治疗和抗肝纤维化措施，防止疾病进展。肝硬化失代偿期除上述治疗外，应针对不同病期采取有效的对症支持治疗。
1．食管胃底静脉曲张出血：
是肝硬化最常见的并发症。出血风险较大的中、重度静脉曲张者，非选择性β-受体阻滞剂为一级预防药物，首选普萘洛尔，亦可选用卡维地洛及纳多洛尔。益生菌及抗生素可提高普萘洛尔疗效。存在非选择性β-受体阻滞剂禁忌证、不耐受、依从性差或药物疗效不佳者，可选择内镜下治疗。中医学认为肝硬化患者因瘀血阻络致食管胃静脉曲张，应活血化瘀、疏经通络。扶正化瘀胶囊单药或联合普萘洛尔，可改善肝脏微循环，降低食管静脉曲张出血率。
食管胃静脉曲张破裂出血为可能危及生命的急症，应积极止血、恢复血容量、降低门静脉压力，防治肝性脑病。合理应用血管活性药物（血管加压素及其类似物特利加压素、生长抑素及其类似物奥曲肽），短期应用三代头孢菌素等抗生素预防感染、降低再出血率及出血相关病死率。内镜下治疗可作为药物治疗失败的急症措施，亦可作为出血稳定后的二级预防措施。药物、内镜治疗无效或不能实施上述措施者，及时使用三腔二囊管压迫止血，血流动力学稳定后考虑再次内镜下治疗或行经颈静脉肝内门腔静脉内支架分流术（transjugular intrahepatic portosystem stent-shunt，TIPS）分流。韩国宏等在2018EASL年会报道，肝硬化急性静脉曲张破裂出血患者早期TIPS治疗可显著降低6周和1年病死率。药物或内镜治疗失败的Child-Pugh A/B级患者可考虑急诊门体分、断流手术，Child-Pugh C级患者应考虑肝移植。中医予化瘀止血、益气固脱、养阴生津等治疗。三七具有止血、散瘀、消肿、定痛等多种功效，活动性出血期，予以三七为主的中药，如云南白药、止血散等口服或胃管内注入，可缩短出血时间、降低再出血率。
2．肝硬化腹水：
中医命名为"鼓胀"，基本病理因素为气滞、血瘀、水停，治则当衡虚实，扶正或与泻实并用。我国《肝硬化腹水及相关并发症的诊疗指南》及《肝硬化腹水中医诊疗专家共识意见》，提示轻、中度腹水，予以限钠（≤ 4～6 g/d）、利尿治疗。常规利尿药物效果不佳可考虑托伐普坦。运用中医药疏肝理气、活血化瘀、温中健脾、降浊利水，可有效消除腹水。中度腹水可健脾利湿或宣肺利水。重度腹水在放腹水、补充白蛋白、利尿治疗基础上，根据邪正虚实予以补气利水、温阳利水或滋阴利水，可选用四君子汤合实脾饮、附子理中丸合五苓散、一贯煎合猪苓汤等。中成药可选用臌症丸。
顽固型腹水的西医治疗为多次大量放腹水、血管活性药物联合白蛋白治疗及合理使用利尿剂。国内外指南推荐血管活性药物特利加压素，其他包括α-肾上腺素受体激动剂（米多君和去甲肾上腺素）和生长抑素类似物（奥曲肽）等。调节肠道微生态、减少肠源性内毒素可提高疗效，如利福昔明550 mg，2次/d。中医病机复杂，可兼水瘀互结、阴虚内热或脾肾阳虚，治疗以扶正祛邪、化瘀利水为重。理气利水中药敷脐、灌肠等方法可促进腹水消退。肝功能Child-Pugh A级顽固性腹水患者考虑TIPS，Child-Pugh C级患者应考虑肝移植。
3．肝性脑病：
肝性脑病患者需减少体内氨等有害物质吸收，可应用L-鸟氨酸-L-天门冬氨酸及支链氨基酸，口服乳果糖、拉克替醇及利福昔明；保障每日排便2～3次；可长期应用益生菌。中医为清热解毒、化湿除浊、涤痰开窍、回阳固脱及滋补肝肾，可予解毒化瘀II方合安宫牛黄丸、菖蒲郁金汤加减合苏合香丸、参附汤合生脉散等方药。
4．脓毒血症：
脓毒血症是失代偿期肝硬化常见的严重并发症，一旦诊断应及早开始经验性治疗，预防脓毒性休克与多器官功能衰竭的发生。治疗方案应考虑感染源、感染部位、类型及严重程度，并结合抗菌药物耐药的流行病学资料。社区获得性感染，首选三代头孢菌素，医院和卫生保健院感染需根据多重耐药菌的流行病学特征调整用药，多选择β内酰胺酶抑制剂的复方制剂（如哌拉西林/他唑巴坦）或碳青霉烯类（如亚胺培南）。经验性治疗48～72 h评估疗效，有效者继续原方案治疗，无效者应分析原因，结合细菌培养及药物敏感试验结果调整治疗方案。甲氧西林耐药金黄色葡萄球菌感染需联用糖肽类抗生素万古霉素、替考拉宁，耐万古霉素肠球菌应用利奈唑胺或达托霉素。中医分四证四法辨证施治：毒热证，宜清热解毒；腑气不通证，宜通里攻下；血瘀证，予活血化瘀；急性虚证，予扶正固本。此外，电针灸足三里穴可抗炎并减轻脏器损伤。
综上所述，肝硬化及相关并发症是临床治疗的难点，充分发挥中西医结合优势，标本兼治，可取得较好疗效，提高生存率，改善患者生活质量。肝硬化中西医结合诊疗规范的制定与更新，将有助于指导肝硬化的临床诊治。推荐诊治流程如图1。
注：TIPS：经颈静脉肝内门腔静脉内支架分流术
▲图1肝硬化中西医结合诊治流程
作者：南月敏 孔令波 来源：中华医学网
本文来源：中华肝脏病杂志, 2018,26(5): 328-331.
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